Als Schlüsselregulatorin Makrophagen haben Forschende aus Würzburg und Marburg eine lange nicht-kodierende RNA identifiziert. Sie sei ein „Notausschalter“ für Fresszellen.
Makrophagen gelten als „Fresszellen“ des Immunsystems, doch manche Erreger machen sich gerade diese Zellen als Versteck zunutze. Forschende des Würzburger Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) und der Philipps-Universität Marburg haben nun einen Mechanismus entdeckt, der den Immunzellen hilft, in diesem Wechselspiel zwischen Wirt und Erreger die richtige Balance zu halten: eine lange nicht-kodierende Ribonukleinsäure namens „SAILR,“ die als Schlüsselregulator fungiert. Die Ergebnisse wurden jüngst im Fachmagazin „PNAS“ veröffentlicht.
Makrophagen sind ein wichtiger Bestandteil des menschlichen Immunsystems und unterstützen den Körper im Kampf gegen Infektionen: Sobald ein Krankheitserreger eindringt, fangen die Makrophagen ihn ein und „verdauen“ ihn. Nicht umsonst sind sie auch als „Fresszellen“ bekannt.
Doch manchen Keimen – insbesondere intrazellulären Bakterien wie Salmonellen – gelingt es, Makrophagen auszutricksen und sich sogar in deren Inneren zu vermehren. Wie die Immunzellen dabei das Gleichgewicht zwischen Selbsterhalt und wirksamer Erregerabwehr halten, ist noch nicht vollständig geklärt. Forschende des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg, einem Standort des Braunschweiger Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Kooperation mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), konnten gemeinsam mit Wissenschaftlern der Philipps-Universität Marburg nun einen Faktor ausfindig machen, der eine wichtige Rolle in diesem Balanceakt spielt: eine lange nicht-kodierende Ribonukleinsäure, kurz lncRNA (von engl. long non-coding ribonucleic acid).
„Wir haben ein für den Menschen spezifisches RNA-Molekül namens SAILR identifiziert“, berichtete Prof. Dr. Alexander Westermann. Der alliierte Wissenschaftler am HIRI und Professor an der JMU ist Erstautor der im Fachjournal „Proceedings of the National Academy of Sciences“ (PNAS) erschienenen Studie. In ruhenden Makrophagen bindet SAILR an das „Überlebensprotein“ 14-3-3ß und trägt dazu bei, die Zellen am Leben zu erhalten.
Während einer bakteriellen Infektion wird SAILR hingegen rasch ausgeschaltet. Dadurch steigt die Wahrscheinlichkeit, dass Makrophagen absterben. Die sicheren Räume, in denen sich Bakterien innerhalb der Zelle vermehren können, fallen somit weg. „Das macht SAILR zu einem RNA-basierten Notausschalter“, schlussfolgert Westermann.
„Bisher wurde allgemein angenommen, dass Makrophagen zur Bekämpfung von Krankheitserregern in erster Linie Abwehrmechanismen hochregulieren, anstatt ihre eigene Zerstörung auszulösen“, erläuterte Prof. Dr. Leon Schulte von der Philipps-Universität Marburg. Er ist korrespondierender Autor der Studie. „Es war folglich vollkommen unerwartet, dass eine Infektion einen überlebensfördernden Faktor aktiv herunterregulieren würde“, schließt HIRI-Direktor Jörg Vogel an, in dessen Labor die Studie initiiert wurde.
SAILR verknüpft das Überleben von Makrophagen unmittelbar mit der Interaktion zwischen Wirt und Erreger. Damit wird eine Verbindung zwischen einem grundlegenden molekularen Mechanismus und menschlichen Erkrankungen hergestellt. Das legt nahe, dass das RNA-Molekül bei schweren Infektionen und Entzündungen als diagnostischer Marker oder gar als therapeutisches Ziel relevant sein könnte.
In der Tat sinken bei schweren COVID-19-Verläufen oder Sepsis, oft auch Blutvergiftung genannt, die SAILR-Spiegel in den Blutzellen deutlich ab. SAILR könnte also künftig dabei helfen, den Schweregrad einer Infektion einzuschätzen. „Langfristig ist es denkbar, dass SAILR als Biomarker für schwere Krankheitsverläufe genutzt werden kann, zum Beispiel mithilfe von Bluttests“, sagte Schulte.
SAILR ist jedoch nicht nur als Marker von Interesse, sondern auch als möglicher therapeutischer Angriffspunkt: „Besonders spannend ist die Möglichkeit, SAILR gezielt zu modulieren, beispielsweise zu senken, um infizierte Makrophagen zu eliminieren, oder zu stabilisieren, um Gewebeschäden zu begrenzen. So könnten neue RNA-basierte Therapieansätze für Sepsis und andere schwere Entzündungen entstehen, mit denen sich das Überleben von Makrophagen gezielt beeinflussen ließe“, stellte Vogel in Aussicht.
Die Ergebnisse eröffnen zugleich neue Perspektiven auf die Entwicklung des menschlichen Immunsystems: SAILR kommt ausschließlich bei Primaten vor und steht damit für eine evolutionär junge Form der Immunregulation, die in herkömmlichen Modellen fehlt. „Das macht deutlich, warum sich bestimmte Infektionsmechanismen im Labor nur begrenzt nachvollziehen lassen, und könnte dazu beitragen, Medikamente und Testsysteme gezielter auf den Menschen auszurichten“, erläuterte Westermann.
Die Arbeit eröffnet neue Forschungsrichtungen an der Schnittstelle zwischen RNA-Biologie, Immunität und Infektion. Künftige Studien könnten genauer untersuchen, wie RNA-Protein-Interaktionen in Immunzellen Entzündungsprozesse sowie die Wirt-Pathogen-Interaktion steuern. Zugleich rücken nicht-kodierende RNAs stärker in den Fokus als mögliche zentrale Regulatoren der Immunantwort.
Die Studie ist eine Kooperation des HIRI, der JMU und der Philipps-Universität Marburg. Beteiligt waren außerdem die Akademie von Athen in Griechenland, das NUCLEATE – Cluster for Nucleic Acid Sciences and Technologies, die Friedrich-Schiller-Universität Jena, das Deutsche Zentrum für Lungenforschung (DZL), das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung, die Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston in den Vereinigten Staaten von Amerika (USA), das Hellenic Institute for the Study of Sepsis in Athen, das Universitätsklinikum Jena, die Johannes Gutenberg-Universität Mainz, die Justus-Liebig-Universität Gießen, das Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut, die Nationale und Kapodistrias-Universität Athen, das Universities of Giessen and Marburg Lung Center (UGMLC), das Universitätsklinikum Gießen und Marburg (UKGM) sowie das Universitätsklinikum Würzburg.
* pm: Philipps-Universität Marburg