Bevor Proteine sich mit Bindungspartnern zusammenschlie\u00dfen, f\u00fcllen Wassermolek\u00fcle den Hohlraum, den die Proteine f\u00fcr ihre Bindungspartner bereithalten. Das hat eine Forschergruppe um Prof. Dr. Gerhard Klebe untersucht.
\nDazu hat sie die Lage des Wassers in einem Protein mit ausgekl\u00fcgelten Methoden analysiert. Die Wassermolek\u00fcle lassen sich aufgrund ihrer gro\u00dfen Beweglichkeit mehr oder weniger leicht entfernen, um den Bindungspartnern Platz zu machen. Die Wissenschaftler berichten in der aktuellen Ausgabe des Magazins „Nature Communications“ \u00fcber ihre Ergebnisse.
\nProteine und andere Biomolek\u00fcle sind in der Zelle von Wassermolek\u00fclen umgeben. „Solange wir nicht wissen, wo sich Wassermolek\u00fcle befinden und wie sich ihre Lage ver\u00e4ndert, bleiben unsere Erkenntnisse \u00fcber die Wechselwirkung zwischen Proteinen und ihren Bindungspartner l\u00fcckenhaft“, erkl\u00e4rte Klebe, der die Studie leitete.
\n„Nahezu jeder biologische Prozess verl\u00e4uft \u00fcber die wechselseitige Erkennung, Bindung und oft auch chemische Umsetzung von Biomolek\u00fclen“, f\u00fchrte der Pharmazeut aus: „Substrate, Hormone und andere Signalstoffe, aber auch Arzneimittel binden an Proteine, um dadurch ihre spezifische Wirkung zu erzielen.“ Bei der Wechselwirkung bilden sich insbesondere Wasserstoffbr\u00fccken zwischen den Bindungspartnern aus.
\nWasser beeinflusst massiv die Wechselwirkung, die Proteine mit ihren Reaktionspartnern eingehen. Dieser Umstand ist auch f\u00fcr Arzneimittel von Belang.
\nEin Beispiel bietet das Enzym „Thrombin“, das an der Blutgerinnung beteiligt ist: Das Bindungsverhalten von Thrombin \u00e4ndert sich dramatisch, wenn einzelne Wassermolek\u00fcle aus seiner Bindungstasche entfernt werden. Diese Entdeckung hat zu verbesserten Gerinnungshemmern gef\u00fchrt.
\n„Trotz dieser Bedeutung von Wassermolek\u00fclen f\u00fcr die Bindung sind experimentelle und insbesondere strukturelle Daten leider selten, die das Verhalten von Wassermolek\u00fclen w\u00e4hrend der Komplexbildung zwischen Protein und Bindungspartner erkl\u00e4ren“, beklagte Klebe. Diese L\u00fccke schlie\u00dft sein Team nun durch Strukturanalysen, f\u00fcr die es sich der Neutronendiffraktions-Methode bediente. Sie beruht auf der Bestrahlung der Proteinkristalle mit Neutronen, deren Streuung die Proteinstruktur widerspiegelt.
\n„Zwar sind bislang an die 150.000 Proteinstrukturen aufgekl\u00e4rt worden, meist mit R\u00f6ntgenstrahlung“, gab der Pharmazeut zu bedenken; aber durch deren geringe Streukraft sei der Wasserstoff in den Strukturen in aller Regel nicht erkennbar. Hier kann die Neutronenkristallographie helfen, da sie Wasserstoffe sehr gut sichtbar macht.
\n„Die Zahl an Neutronenstrukturen f\u00e4llt jedoch sehr, sehr gering aus“, legte Klebe dar. „Sie liegt bei unter 0,1 Prozent.“
\nDas Forscherteam untersuchte das Verdauungsenzym Trypsin. Es geh\u00f6rtzu einer Proteinfamilie, deren Mitglieder f\u00fcr zahlreiche Krankheiten verantwortlich gemacht werden.
\n„Unsere Studie liefert die am besten aufgel\u00f6sten Neutronenstrukturen, die bisher an Proteinen dieser Gr\u00f6\u00dfe durchgef\u00fchrt wurden“, betonte Klebe. Die Neutronendiffraktions-Daten kombinierten die Forscher mit hochaufl\u00f6senden R\u00f6ntgenaufnahmen sowie mit biochemischen und biophysikalischen Messungen.
\nDie Daten beschreiben sehr pr\u00e4zise, wo sich Wasserstoffatome vor und nach der Anlagerung eines Bindungspartners befinden und wie sich das Muster \u00e4ndert. Vor der Bindung wird die Bindungstasche mit Wassermolek\u00fclen besetzt, die eher schlecht durch Wasserstoffbr\u00fccken vernetzt sind, so dass sie sich teilweise durch eine hohe Mobilit\u00e4t auszeichnen.
\n„Dies ist wahrscheinlich ein Schl\u00fcsselfaktor, der die Verdr\u00e4ngung des Wassers und dadurch die Anlagerung von Bindungspartnern f\u00f6rdert“, schrieben die Autoren. „Der Unterschied zwischen vorher und nachher gibt einen Eindruck davon, welche Wasserstoffbr\u00fccken gebrochen werden m\u00fcssen, um die Komplexbildung zu erm\u00f6glichen.“
\nSolch eine detaillierte Beschreibung sei von entscheidender Bedeutung, um zu verstehen, wie die Bindung vonstattengeht, hob Klebe hervor. „Wir sind \u00fcberzeugt, dass die gewonnenen Erkenntnisse f\u00fcr ein breites Spektrum vergleichbarer Komplexe gelten.“
\nKlebe lehrt Pharmazeutische Chemie an der Philipps-Universit\u00e4t. F\u00fcr seine Forschungsarbeit erhielt er im Jahr 2011 einen „ERC Advanced Grant“ des Europ\u00e4ischen Forschungsrats.
\nDurch diese F\u00f6rderma\u00dfnahme gewannen Klebe und seine Arbeitsgruppe entscheidende Einblicke in das Bindungsverhalten von Arzneistoffen an Proteine; das Team legte die gewonnen Erkenntnisse in etwa 30 Publikationen dar, die den zuvor deutlich untersch\u00e4tzten Einfluss von Wasser auf die Arzneistoffbindung in facettenreicher Weise verdeutlichen.
\nKoautor Schiebel ist Tr\u00e4ger des Promotionspreises 2015 der Gesellschaft Deutscher Chemiker. Die vorliegende Studie wurde zus\u00e4tzlich durch ein Kurzzeitstipendium der Europ\u00e4ischen Organisation f\u00fcr Molekularbiologie an Johannes Schiebel finanziell gef\u00f6rdert<\/p>\n
* pm: Philipps-Universit\u00e4t Marburg<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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