Drei Kr\u00e4fte erzeugen viele Naturstoffe. Forscher entschl\u00fcsseln, wie Bakterien ihre Waffen st\u00e4ndig neu erfinden.
\nEine neue Studie beleuchtet erstmals das komplexe Zusammenspiel der evolution\u00e4ren Kr\u00e4fte, die einige der vielseitigsten Naturstoffe der Welt formen. Forschende am Max-Planck-Institut f\u00fcr terrestrische Mikrobiologie und der Philipps-Universit\u00e4t Marburg haben erstmals systematisch entschl\u00fcsselt, warum bestimmte Bakterien eine erstaunliche Vielfalt an Naturstoffen produzieren. Der Schl\u00fcssel liegt in einem komplexen Zusammenspiel aus nat\u00fcrlicher Selektion, Zufall und einem „genetischen Tunnelblick“.
\nNichtribosomale Peptidsynthetasen sind bakterielle Enzymmaschinen, die wie molekulare Montageb\u00e4nder funktionieren und Naturstoffe wie Antibiotika und Insektizide produzieren. Forschende am Max-Planck-Institut f\u00fcr terrestrische Mikrobiologie haben nun entschl\u00fcsselt, wie Evolution die erstaunliche Vielfalt dieser Verbindungen erzeugt: Das geschieht durch ein komplexes Zusammenspiel aus nat\u00fcrlicher Selektion, Zufall und einer genetischen Neigung zum \u00c4hnlichen. Das Verst\u00e4ndnis dieser Mechanismen kann helfen, verborgene bioaktive Varianten in Naturstofffamilien aufzusp\u00fcren – und damit m\u00f6glicherweise neue Antibiotika zu entdecken, die bestehende Resistenzen \u00fcberwinden.
\nViele der wirksamsten Antibiotika stammen aus Bakterien. Ein Gro\u00dfteil geh\u00f6rt zu einer Klasse von Verbindungen, die als nichtribosomale Peptide (NRP) bezeichnet werden. Sie werden von gro\u00dfen bakteriellen Enzymmaschinen produziert – den nichtribosomalen Peptidsynthetasen (NRPS). Sie funktionieren wie molekulare Montageb\u00e4nder: \u00c4hnlich den Stationen in einer Autofabrik, wo an jeder Station dem Auto neue Teile hinzugef\u00fcgt werden, bauen im Enzym mehrere spezialisierte Module Aminos\u00e4ure f\u00fcr Aminos\u00e4ure zu einem Peptid zusammen.
\nDas fertige Produkt wird in der Natur als Waffe im mikrobiellen Konkurrenzkampf eingesetzt – und von Menschen, chemisch optimiert, als Wirkstoff in Medikamenten. Das Ziel von Forschenden um Prof. Dr. Helge Bode am Max-Planck-Institut f\u00fcr terrestrische Mikrobiologie ist, auf genetischer Ebene in die NRPS-Maschinerie einzugreifen, um ganz neue Wirkstoffe zu schaffen. Wie normale Proteine unterliegen auch NRP der Evolution, doch die Art und Weise, wie sie sich ver\u00e4ndern, ist ungew\u00f6hnlich.
\nW\u00e4hrend gew\u00f6hnliche Proteine sich haupts\u00e4chlich durch zuf\u00e4llige Mutationen einzelner DNA-Bausteine weiterentwickeln, tauschen NRPS ganze Gensegmente untereinander aus. Dieser Prozess wird als „Rekombination“ bezeichnet. Das Resultat sind neue Kombinationen von Modulen, und damit neue Peptide mit ver\u00e4nderten chemischen Eigenschaften.
\nWie genau diese Vielfalt entsteht und welche Kr\u00e4fte sie antreiben, war bislang kaum verstanden. Nicht zuletzt war das der Fall, weil die h\u00e4ufige Rekombination klassische Methoden der Evolutionsforschung an ihre Grenzen bringt. Standardtests, die normalerweise Selektion von zuf\u00e4lliger Evolution unterscheiden, funktionieren hier nicht, weil sie auf Ver\u00e4nderungen einzelner DNA-Positionen ausgelegt sind anstelle des Austauschs ganzer DNA-Abschnitte.
\nForschende um Prof. Dr. Helge Bode und Prof. Dr. Georg Hochberg vom MPI und der Philipps-Universit\u00e4t Marburg haben dieses Problem nun durch einen geschickten Ansatz gel\u00f6st. Sie konzentrierten sich auf das „GameXPeptid“ (GXP). Das ist ein Insektizid, das von den Bakterien Xenorhabdus und Photorhabdus produziert wird.
\nDiese Bakterien leben in einem komplexen Dreiecksverbund. Sie leben im Darm von Fadenw\u00fcrmern, die wiederum Insektenlarven befallen. Ist der Wirt einmal infiziert, werden die Bakterien vom Fadenwurm freigesetzt und t\u00f6ten das Insekt – unter anderem mit Hilfe von GameXPeptiden. Das System aus R\u00e4uber, Wirt und Parasit erzeugt evolution\u00e4ren Druck: Die Insekten entwickeln Resistenzen, die Bakterien m\u00fcssen ihre Gifte anpassen.
\nDie zust\u00e4ndige Enzymmaschine, die GxpS-Synthetase, besteht aus f\u00fcnf Modulen. Damit war sie handhabbar genug, um ihre Evolutionsgeschichte rekonstruieren zu k\u00f6nnen. Durch die Stammbaum-Rekonstruktionen entdeckten die Forschenden eine \u00fcberraschend gro\u00dfe Vielfalt bislang unbekannter GXP-Varianten. Insgesamt konnten sie 49 verschiedene Verbindungen nachweisen. Darunter waren verk\u00fcrzte zyklische Tetrapeptide und ein erweitertes Hexapeptid.
\nBesonders auff\u00e4llig waren Muster konvergenter Evolution: Mehrere Bakterienlinien, die sich unabh\u00e4ngig voneinander entwickelt hatten, bildeten auf getrennten Wegen identische oder sehr \u00e4hnliche Peptidstrukturen. Um zu verstehen, in welcher Reihenfolge die verschiedenen GameXPeptid-Varianten entstanden, rekonstruierte die Forschungsgruppe den gemeinsamen Vorfahren der zust\u00e4ndigen GxpS-Synthetase.
\nDaf\u00fcr musste sie rund 15.000 Basenpaare genetischen Materials wiederherstellen, zu einem funktionsf\u00e4higen Gen zusammensetzen und schlie\u00dflich in Escherichia coli zum Leben erwecken. So konnte sie bestimmen, wie der Urvorfahr von GxpS aussah – und in welcher Reihenfolge die heutigen Varianten aus ihm hervorgingen. „Es war wie f\u00fcnfdimensionales Schach“, beschrieb Hochberg die methodische Herausforderung. „Die h\u00e4ufige Rekombination verwischt die Evolutionsgeschichte dieser Enzyme – jedes Rekombinationsereignis \u00fcberschreibt ein St\u00fcck ihrer Vergangenheit. Aber genau diese Komplexit\u00e4t macht das System so faszinierend.“
\nDie detaillierte Teamarbeit lohnte sich: die Analyse ergab, dass nicht nur nat\u00fcrliche Selektion die Vielfalt der GameXPeptide erkl\u00e4rt. Dabei wirken mindestens drei Kr\u00e4fte – nat\u00fcrliche Selektion, genetische Drift und ein „Rekombinations-Bias“ – zusammen.
\nUm nat\u00fcrliche Selektion von zuf\u00e4lliger Evolution zu unterscheiden, nutzten die Forschenden einen statistischen Vergleich. Sie identifizierten Rekombinationen, die das Peptid strukturell nicht ver\u00e4ndern – weil beispielsweise zwei Module mit derselben Spezifit\u00e4t gegeneinander ausgetauscht werden. Diese sogenannten „homotypischen Rekombinationen“ dienten als Ma\u00dfstab f\u00fcr das, was unter neutraler Evolution zu erwarten w\u00e4re.
\nHeterotypische Rekombinationen – solche, die die Aminos\u00e4uresequenz tats\u00e4chlich ver\u00e4ndern – trafen dagegen signifikant h\u00e4ufiger genau jene Bereiche des Enzyms, die f\u00fcr die Substratspezifit\u00e4t entscheidend sind. Das war ein deutliches Zeichen f\u00fcr positive Selektion. Experimente mit vier verschiedenen Insektenarten best\u00e4tigten: Verschiedene GXP-Varianten t\u00f6ten unterschiedliche Insekten unterschiedlich effizient.
\nGleichzeitig fanden die Forschenden Hinweise auf genetische Drift. Das sind Ver\u00e4nderungen ohne erkennbaren Selektionsvorteil. Das deutet darauf hin, dass ein erheblicher Teil der GXP-Vielfalt durch zuf\u00e4llige Fixierung neutraler Varianten entstanden ist.
\nBeg\u00fcnstigt wird dieser Effekt durch den Lebenszyklus der Bakterien: Jeder Fadenwurm wird anfangs nur von wenigen Bakterienzellen besiedelt. Diese Engp\u00e4sse begrenzen die Populationsgr\u00f6\u00dfe und st\u00e4rken den Einfluss des Zufalls auf die Evolution.
\nDie Forschenden entdeckten jedoch auch, dass nicht jede Rekombination gleich wahrscheinlich ist. Tats\u00e4chlich finden Rekombinationen bevorzugt zwischen Modulen statt, die sich auf Sequenzebene \u00e4hnlich sind. Da sich \u00e4hnliche Module vor allem innerhalb desselben Genclusters befinden, werden, obwohl die NRPS theoretisch auf ein Repertoire von bis zu 300 verschiedenen Aminos\u00e4ure-Varianten zugreifen k\u00f6nnten, tats\u00e4chlich vor allem jene Aminos\u00e4uren in neue Peptide eingebaut, die bereits im Cluster vertreten sind.
\nDieser Bias ist selbstverst\u00e4rkend und f\u00fchrt zu einem evolution\u00e4ren „Tunnelblick“: jede Rekombination innerhalb des Clusters macht die beteiligten Module einander noch \u00e4hnlicher und k\u00fcnftige Rekombinationen zwischen denselben Partnern noch wahrscheinlicher. Dieser Mechanismus kann erkl\u00e4ren, warum so oft dieselben Varianten konvergent evolvieren – nicht, weil sie besonders gut sind, sondern weil sie besonders leicht entstehen.
\n„Ich war v\u00f6llig \u00fcberrascht, wie viele Varianten der GameXPeptide \u00fcberhaupt existieren“, sagte Erstautor Sebastian Kaiser. „Und ich denke, wir stehen erst am Anfang des Verstehens, wie nat\u00fcrliche Produkte evolvieren. Es gibt noch so viel mehr zu entdecken.“
\nTats\u00e4chlich reicht die Bedeutung dieser Arbeit \u00fcber die Grundlagenforschung hinaus. Viele bekannte Antibiotika sind ebenfalls nichtribosomale Peptide. Wenn sich auch in deren Evolutionsgeschichte zahlreiche, bislang unentdeckte Rekombinationsereignisse verbergen, k\u00f6nnten dort neue bioaktive Varianten schlummern, die Resistenzen \u00fcberwinden oder neue Wirkmechanismen besitzen. Die Methoden, die in dieser Studie entwickelt wurden, bieten erstmals einen systematischen Weg, um diese verborgene Diversit\u00e4t aufzusp\u00fcren.
\n„Unsere Ergebnisse zeigen, dass das konzeptionelle Rahmenwerk, das wir f\u00fcr die GameXPeptide entwickelt haben, als Leitfaden dienen kann, um die Evolutionskr\u00e4fte auch in anderen Naturstofffamilien zu entschl\u00fcsseln, wie den Polyketidsynthasen, die wie auch NRPS viele klinisch relevante Naturstoffe produzieren“, hofft Bode. „Wenn wir die Mechanismen der bakteriellen Naturstoff-Vielfalt besser verstehen, kann es gelingen, neue Antibiotika zu entdecken, die bestehende Resistenzen \u00fcberwinden.“<\/p>\n
* pm: Philipps-Universit\u00e4t Marburg<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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