Einen „molekularen Lichtschalter“ haben Forschende an der Philipps-Universit\u00e4t entwickelt. Das hat die Universit\u00e4t am Dienstag (2. September) mitgeteilt.
\nEin Team der Philipps-Universit\u00e4t Marburg hat erstmals ein optochemisches Werkzeug entwickelt, mit dem das zentrale Sauerstoffsensorprotein „HIF1a“ des K\u00f6rpers beeinflusst und die damit verbundenen Gene nach Belieben eingeschaltet werden k\u00f6nnen. Die Entdeckung von „HIF1a“ und dessen Funktion bei der Wahrnehmung und Anpassung von Zellen an die Sauerstoffverf\u00fcgbarkeit wurde 2019 mit dem Nobelpreis f\u00fcr Medizin ausgezeichnet. Die – von dem ehemaligen Mitarbeiter Dr. Marco van Tuan Trinhdem am Labor f\u00fcr Chemische Biologie von Prof. Dr. Olalla V\u00e1zquez geleitete Studie – beschreibt ein durch sichtbares Licht aktivierbares „Stapled Peptide“, das eine r\u00e4umliche und zeitliche Kontrolle \u00fcber „HIF1a“ erm\u00f6glicht.
\nDieser Durchbruch wurde als „Hot Paper“ver\u00f6ffentlicht und erscheint auf der Titelseite der f\u00fchrenden Chemiezeitschrift „Angewandte Chemie“. Er zeigt, wie dieses Peptid unter Lichteinstrahlung eine k\u00fcnstliche Reaktion auf zellul\u00e4rer Ebene ausl\u00f6sen kann, die normalerweise nur bei niedrigem Sauerstoffgehalt induz wird. V\u00e1zquez freute sich \u00fcber die Anerkennung, „dass unsere Arbeit so hervorgehoben wird, zeigt, dass die wissenschaftliche Gemeinschaft diesen Fortschritt in der optochemischen Steuerung sch\u00e4tzt.“
\nDie Bezeichnung „Hot Paper“ spiegelt insbesondere die Neuartigkeit der Verwendung eines Lichtschalters zur Beeinflussung zellul\u00e4rer Sauerstoffreaktionen und insbesondere eines Proteins wie „HIF1a“ wider, das zahlreiche Anwendungen inspirieren k\u00f6nnte. Das von Prof. M. Eugenio V\u00e1zquez entworfene Titelbild bringt das Konzept auf den Punkt: es zeigt ein – durch Licht ausgel\u00f6stes – Getriebe, das den Abbau von HIF1a aufh\u00e4lt und so den Motor der Genregulation am Laufen h\u00e4lt.
\nDieses eindrucksvolle Bild und die dahinterstehende Forschung vermitteln eine klare Botschaft: Mit dem richtigen molekularen Schalter k\u00f6nnen Wissenschaftler die komplizierten Schaltkreise des Lebens mit au\u00dfergew\u00f6hnlicher Finesse steuern. Das photoschaltbare Peptid (PSB-BCB-04) des V\u00e1zquez-Teams funktioniert wie ein molekularer Lichtschalter.
\nIm Wesentlichen haben die Forschenden ein kleines Peptid mit einem lichtempfindlichen chemischen Linker „zusammengeheftet“, der seine Form \u00e4ndern kann, wenn er bestimmten Wellenl\u00e4ngen des sichtbaren Lichts ausgesetzt wird. Die Bestrahlung mit gr\u00fcnem Licht f\u00fchrt zu einer Peptidkonformation, die eine enge Bindung an den f\u00fcr den HIF1a-Abbau verantwortlichen Proteinkomplex erm\u00f6glicht.
\nDas Peptid blockiert die EloBC-pVHL-Interaktion. Durch die St\u00f6rung dieser Protein-Protein-Interaktion (EloBC-pVHL) bringt das Peptid die Zellen dazu, Hypoxie-Reaktionsgene unter nicht-hypoxischen Bedingungen zu aktivieren. Infolgedessen wird HIF1a auch unter normalen Sauerstoffbedingungen in der Zelle stabilisiert.
\nBei Einstrahlung von blauem Licht \u00e4ndert sich die Konformation des Peptids und damit der HIF1a-Spiegel sowie die Aktivit\u00e4t von HIF-gesteuerten Genen, wie dem vaskul\u00e4ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFA) – einem Gen, das an der Bildung von Blutgef\u00e4\u00dfen beteiligt ist. Diese Pr\u00e4zision, die nur durch den Einsatz von Licht ohne dauerhafte genetische Ver\u00e4nderungen erreicht wird, ist sowohl f\u00fcr die Forschung als auch f\u00fcr therapeutische Strategien auf dem Gebiet der Photopharmakologie von unsch\u00e4tzbarem Wert.
\nDiese Methodik er\u00f6ffnet neue Wege, da sie eine pr\u00e4zise Kontrolle der Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIF) erm\u00f6glicht, die bei Krankheit und Heilung eine zentrale Rolle spielen. „HIF1a reguliert \u00fcber hundert Gene, die am Sauerstofftransport, dem Wachstum der Blutgef\u00e4\u00dfe, dem Stoffwechsel und der Immunfunktion beteiligt sind“, erkl\u00e4rte V\u00e1zquez. „Seine pr\u00e4zise Kontrolle ist medizinisch relevant bei Krankheiten wie Krebs, Isch\u00e4mie, An\u00e4mie und Wundheilung.“
\nTumore nutzen HIF1a, um bei Sauerstoffmangel zu \u00fcberleben und Blutgef\u00e4\u00dfe zu bilden, w\u00e4hrend seine Aktivierung die Reparatur von Gewebe und Nerven unterst\u00fctzen kann. Das lichtgesteuerte Peptid des Marburger Teams bietet r\u00e4umliche und zeitliche Pr\u00e4zision – es aktiviert HIF1a nur dort, wo und wann es ben\u00f6tigt wird – und maximiert so potenziell den Nutzen bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen. \u00dcber HIF1a hinaus zeigt der Ansatz eine allgemeine Strategie auf: die Verwendung von auf Licht-reaktiven Peptiden zur Regulierung der Proteinstabilit\u00e4t und -interaktionen nach Bedarf. Angepasst an andere Systeme k\u00f6nnte dies den gezielten Proteinabbau verbessern und bestehende Instrumente wie Proteolyse-Targeting-Chim\u00e4ren (PROTACs) mit bedingter, lichtgesteuerter Pr\u00e4zision erg\u00e4nzen.<\/p>\n
* pm: Philipps-Universit\u00e4t Marburg<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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