Eine vielversprechende Therapiestrategie zur \u00dcberwindung von Resistenzen haben Marburger Forschende entdeckt. Sie haben neue Angriffspunkte gegen therapieresistenten Brustkrebs identifiziert.
\nTumore sind schwer zu fassen: Mit vielf\u00e4ltigen Mechanismen k\u00f6nnen sie sich der Wirkung einer onkologischen Therapie entziehen. In einer neuen Studie hat ein Forschungskonsortium um Dr. Niklas Gremke und Prof. Dr. Thorsten Stiewe von der Philipps-Universit\u00e4t vielversprechende Angriffswege beschritten, um Brustkrebszellen abzut\u00f6ten, die gegen zielgerichtete onkologische Therapeutika resistent geworden sind.
\n„Das ist ein hei\u00dfes Forschungsfeld“, sagte der Mediziner Dr. Niklas Gremke von der Universit\u00e4tsfrauenklinik. „Noch nie wurden so viele neue Medikamente in der Brustkrebstherapie zugelassen, doch erworbene Resistenzen begrenzen h\u00e4ufig den Therapieerfolg – genau hier setzt unser Forschungsprojekt an.“
\nSein Forschungsteam am Institut f\u00fcr molekulare Onkologie hat nun eine Schwachstelle der Tumoren entdeckt: Die resistenten Brustkrebszellen k\u00f6nnen durch spezifische Inhibitoren des Energiestoffwechsels gezielt zerst\u00f6rt werden. Die Forschenden berichten \u00fcber ihre Fortschritte im Fachmagazin „Signal Transduction and Targeted Therapy“.
\nBrustkrebs wird anhand molekularer Marker (Hormonrezeptoren und HER2-Wachstumsfaktor) in Subgruppen klassifiziert, wobei etwa 70 Prozent der F\u00e4lle zur hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Gruppe geh\u00f6ren. Viele dieser Patientinnen profitieren in der fortgeschrittenen Erkrankungssituation von einer Therapie mit zielgerichteten molekularen Inhibitoren wie PI3K-Inhibitoren, die das Zellwachstum unterdr\u00fccken. Doch manche Tumorzellen entziehen sich der Wirkung dieser Medikamente durch eine verst\u00e4rkte Aktivierung des „mTOR“-Signalwegs, der so Zellwachstum und -ausbreitung wieder hochf\u00e4hrt.
\nWie die Forschenden jetzt herausgefunden haben, offenbart der Tumor damit allerdings eine Art Achillesferse: „mTOR“ hemmt n\u00e4mlich die sogenannte „Autophagie“. Das ist ein lebensnotwendiger, energiebringender Recyclingprozess der Zelle. Die Forschenden haben nun gezeigt, dass Tumorzellen, die keine Autophagie mehr aktivieren k\u00f6nnen, besonders empfindlich gegen\u00fcber Wirkstoffen sind, die den Energiestoffwechsel st\u00f6ren. Darunter ist auch das – bereits in der Diabetes-Therapie genutzte –
\nMetformin. „Wir konnten durch umfassende Untersuchungen des Tumorzellmetabolismus zeigen, dass ein kritisches Defizit der Aminos\u00e4ure Aspartat in den resistenten Brustkrebszellen f\u00fcr deren Zelltod unter Therapie mit Metformin verantwortlich ist“, fasste Institutsleiter Stiewe zusammen.
\nEin weiteres zentrales Ergebnis der Studie ist die Identifikation von zwei prognostisch relevanten Biomarkern, die auf eine gest\u00f6rte Autophagie in Tumoren von Brustkrebspatientinnen hinweisen. Die Analyse von mehr als 1.100 Gewebeproben von Brustkrebspatientinnen zusammen mit dem Institut f\u00fcr Pathologie der Philipps-Universit\u00e4t sowie der German Breast Group Forschungs GmbH ergab, dass Patientinnen mit einer solchen Signatur eine schlechtere Prognose haben – zugleich aber potenziell von einer metabolischen Therapie profitieren k\u00f6nnten.
\n„Unsere Ergebnisse er\u00f6ffnen neue Perspektiven f\u00fcr die personalisierte Krebstherapie“, erkl\u00e4rte Gremke. „Wenn sich diese Biomarker in klinischen Studien best\u00e4tigen, k\u00f6nnten sie helfen, jene Patientinnen zu identifizieren, die besonders gut auf eine Stoffwechseltherapie ansprechen.“
\nDas interdisziplin\u00e4re Forschungsteam untersuchte die Tumorbiologie mit modernsten Methoden. Darunter waren CRISPR\/Cas9-Knockout-Modelle, Stoffwechsel-Analysen durch die Metabolomics Core Facility von Prof. Dr. Verena Taudte und Biomarker-Validierungen in Patientenproben durch das Pathologie-Team von Prof. Dr. Carsten Denkert. Die Forschenden hoffen, dass ihre translationalen Erkenntnisse langfristig zur Entwicklung neuer Therapiestrategien beitragen, die Resistenzen durch eine gezielte Beeinflussung des Zellstoffwechsels \u00fcberwinden.
\n„Unsere Forschung zeigt, dass Tumorzellen ihre erworbene Resistenz gegen PI3K-Inhibitoren teuer bezahlen – n\u00e4mlich mit einer erh\u00f6hten metabolischen Verwundbarkeit“, erl\u00e4uterte Gremke. „Diesen Mechanismus k\u00f6nnen wir therapeutisch ausnutzen.“ Die pr\u00e4klinischen Ergebnisse legen nahe, dass in Zukunft klinische Studien mit spezifischen Inhibitoren des Energiestoffwechsels durchgef\u00fchrt werden sollten, um die neuen Therapieans\u00e4tze weiter zu erforschen.
\nGremke unternahm die Forschung als Clinician Scientist im Rahmen des Programms „Supporting Careers of Clinicians Seeking Science“ (SUCCESS). Dabei handelt es sich um ein F\u00f6rderprogramm der Philipps-Universit\u00e4t und des Universit\u00e4tsklinikums Marburg sowie des Universit\u00e4ren Centrums f\u00fcr Tumorerkrankungen (UCT) Frankfurt-Marburg. Weitere finanzielle Unterst\u00fctzung kam von der von Behring-R\u00f6ntgen Stiftung, der UKGM Forschungsf\u00f6rderung, der Stiftung P.E. Kempkes sowie der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG).<\/p>\n
* pm: Philipps-Universit\u00e4t Marburg<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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