Marburger Forschende haben die Mutationen des Tumorgens „TP53“ umfassend charakterisiert. Das hat die Philipps-Universit\u00e4t am Dienstag (7. Januar) mitgeteilt.
\nMit der Analyse von \u00fcber 9.000 Mutationen legen Marburger Forschende Grundlagen f\u00fcr personalisierte Krebstherapien. Ein Forschungsteam der Philipps-Universit\u00e4t hat umfassende Erkenntnisse \u00fcber das „TP53“-Gen gewonnen, das als das am h\u00e4ufigsten mutierte Gen bei Krebserkrankungen gilt. Erstmals wurde das nahezu vollst\u00e4ndige Spektrum der Mutationen dieses Gens systematisch analysiert. Mit Hilfe moderner „CRISPR“-Technologie konnten die Wissenschaftler*innen um Dr. Julianne Funk und Prof. Dr. Thorsten Stiewe vom Institut f\u00fcr molekulare Onkologie die Auswirkungen von \u00fcber 9.000 Mutationen im „TP53“-Gen auf die Fitness von Tumorzellen detailliert charakterisieren. Sie berichten \u00fcber ihre Forschung im Fachmagazin „Nature Genetics“.
\nDas „TP53“-Gen ist ein sogenanntes „Tumorsuppressorgen“, das Zellen vor unkontrolliertem Wachstum sch\u00fctzt und somit die Entstehung von Krebs verhindert. Mutationen in diesem Gen f\u00fchren bei etwa der H\u00e4lfte aller Krebspatienten zu einem Verlust dieser Schutzfunktion. Werden solche Mutationen vererbt, k\u00f6nnen sie zudem das Risiko f\u00fcr Tumorerkrankungen im Laufe des Lebens erheblich erh\u00f6hen. Doch die Vielfalt an „TP53“-Mutationen – \u00fcber 2.000 Varianten sind bekannt –
\nhat bisher eine gezielte Nutzung in der klinischen Praxis erschwert. „Die Ergebnisse unserer Studie bieten nun eine solide Grundlage, um die klinische Relevanz jeder einzelnen Mutation besser einzuordnen“, erkl\u00e4rte die Erstautorin Dr. Julianne Funk.
\n„armlUnsere Arbeit erm\u00f6glicht eine pr\u00e4zisere Bewertung, ob eine vererbte Mutation das Krebsrisiko erh\u00f6ht oder harmlos ist“, erkl\u00e4rte Institutsleiter Prof. Dr. Thorsten Stiewe. „Das ist ein entscheidender Fortschritt f\u00fcr die humangenetische Beratung.“
\nDar\u00fcber hinaus konnten therapeutisch relevante Mutationen identifiziert werden, die das Ansprechen auf Chemotherapie, Bestrahlung oder moderne molekulare Therapeutika beeinflussen. Einige dieser Mutationen er\u00f6ffnen vielversprechende Ans\u00e4tze f\u00fcr neuartige Therapien: Mutationen, die das RNA-Splei\u00dfen ver\u00e4ndern, konnten mit Splice-Switching-Oligonukleotiden korrigiert werden. Mutationen, die die Proteinstruktur destabilisieren, wurden durch Arsen-Verbindungen, wie sie bereits routinem\u00e4\u00dfig in der Therapie von Leuk\u00e4mien eingesetzt werden, wieder stabilisiert. Diese Erkenntnisse er\u00f6ffnen neue M\u00f6glichkeiten, Behandlungen individuell auf Patient*innen mit spezifischen „TP53“-Mutationen abzustimmen.
\nDie Studie zeichnet sich durch eine innovative Methodik aus: Statt Mutationen k\u00fcnstlich zu \u00fcberexprimieren, wurden sie erstmals direkt im Erbgut der Zellen erzeugt. „Durch den Einsatz der CRISPR-Technologie konnten wir das komplexe Zusammenspiel zwischen Mutationen und ihrer Funktion im nat\u00fcrlichen Zellkontext analysieren“, berichtete Klimovich die die methodischen Grundlagen w\u00e4hrend ihrer Promotion legte.
\nDie Studie ist das Ergebnis einer intensiven interdisziplin\u00e4ren Zusammenarbeit. Dr. Julianne Funk leitete die Hochdurchsatz-Screenings, unterst\u00fctzt von der Core Facility Genomics der Philipps-Universit\u00e4t. Die bioinformatische Analyse wurde von Dr. Marco Mernberger und Katharina Humpert umgesetzt. Erg\u00e4nzend trugen Strukturbiolog*innen der Universit\u00e4t Frankfurt zur Interpretation von Struktur-Funktionsbeziehungen bei, w\u00e4hrend Epidemiolog*innen der Pariser Universit\u00e4t Sorbonne TP53-Mutationsdaten von mehr als 100.000 Patient*innen analysierten und bereitstellten. Gef\u00f6rdert wurden die Arbeiten durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Deutsche Zentrum f\u00fcr Lungenforschung (DZL) und den LOEWE-Schwerpunkt iCANx.<\/p>\n
* pm: Philipps-Universit\u00e4t Marburg<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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