Spiegelverkehrte Proteine sind ein neuer Ansatz in der Krebstherapie. Ein Forschungsteam aus Marburg zeigt das Potenzial k\u00fcnstlicher Wirkstoffe auf.
\nEin interdisziplin\u00e4res Forschungsteam der Philipps-Universit\u00e4t hat eine bahnbrechende Technologie angesto\u00dfen: sogenannte „D-Monobodies“ k\u00fcnstliche Proteine mit spiegelverkehrter Konstruktion im Vergleich zu nat\u00fcrlichen Proteinen. Diese „D-Monobodies“ zeigen eine au\u00dfergew\u00f6hnliche Stabilit\u00e4t gegen\u00fcber Abbauprozessen und M\u00fcllabfuhr in den Zellen und binden hochspezifisch an Zellstrukturen, die als zentrale Treiber der chronisch myeloischen Leuk\u00e4mie (CML) gelten.
\nDie neuen Proteine unterdr\u00fccken gezielt die Krebsprotein-Aktivit\u00e4t und k\u00f6nnten den Weg zu wirksamen und sicheren Krebstherapien ebnen, vermuten die Forschenden um die Doktorandin Nina Schmidt aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Oliver Hantschel vom Institut f\u00fcr Physiologische Chemie der Philipps-Universit\u00e4t. Sie berichten \u00fcber ihre Ergebnisse im Fachblatt „Nature Communications“ (DOI: 10.1038\/s41467-024-54901-y).
\nDie „D-Monobodies“ nutzen ihre molekulare Stabilit\u00e4t und spezifische Bindungseigenschaften, um die enzymatische Aktivit\u00e4t des Krebs verursachenden Proteins „BCR::ABL1“ gezielt zu hemmen. Das ist ein entscheidender Schritt beim Bek\u00e4mpfen von Krebsarten wie CML, bei denen herk\u00f6mmliche Ans\u00e4tze h\u00e4ufig an Resistenzproblemen scheitern. Ihre Eigenschaften – erh\u00f6hte Stabilit\u00e4t in vivo und eine Immunreaktion vermeidende Struktur – machen sie zu vielversprechenden Kandidaten f\u00fcr neue biotherapeutische Ans\u00e4tze, die gezielt Signalwege in Krebszellen blockieren, ohne gesunde Zellen zu beeintr\u00e4chtigen.
\nDiese „D-Monobodies“ kommen nicht in der Natur vor. „D“ steht lateinisch f\u00fcr „dexter“ ( rechts), w\u00e4hrend „L“ f\u00fcr lateinisch „laevus“ (= links) steht. Damit beschreiben Forschende die H\u00e4ndigkeit oder den Drehsinn einer Molek\u00fclstruktur. Die Aminos\u00e4uren als Bausteine der Eiwei\u00dfe kommen in der Natur nur linksgedreht vor, in L-Konfiguration.
\nDen Forschenden ist es nun gelungen, zun\u00e4chst durch Laborversuche Bindeproteine in nat\u00fcrlicher L-Konfiguration herzustellen und dann in die spiegelbildliche D-Konfiguration durch chemische Synthese zu \u00fcberf\u00fchren. Als Doktorandin hatte Nina Schmidt fachbereichs\u00fcbergreifend die chemische Synthese und Charakterisierung in den Labors des Biochemikers Prof. Dr. Oliver Hantschel am Fachbereich Medizin und der Chemikerin Prof. Dr. Olalla V\u00e1zquez am Fachbereich Chemie vorangetrieben. „Es ist faszinierend, dass diese hochkomplexen dreidimensionalen Proteinstrukturen chemisch hergestellt und gewisserma\u00dfen im Reagenzglas gefaltet werden k\u00f6nnen“, sagte Erstautorin Schmidt.
\nDie spiegelbildlichen Proteine weisen dabei dieselben biochemischen Eigenschaften auf: Sie binden das Krebsprotein. Sie haben aber auch Vorteile, wie die Forschenden nachweisen konnten: Die Spiegel-Proteine haben eine h\u00f6here biochemische Stabilit\u00e4t in Zellen. Sie werden also nicht so schnell abgebaut oder von der zelleigenen M\u00fcllabfuhr wegger\u00e4umt.
\nZudem l\u00f6sen die Proteine in D-Konfiguration keine Immunantwort aus. „Das macht sie interessant als Medikament“, kommentierte Schmidt die Ergebnisse.<\/p>\n
* pm: Philipps-Universit\u00e4t # Marburg<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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