Eine neu entdeckte Proteinfunktion beeinflusst die Zellatmung. Ein internationales Team f\u00fchrt die unterschiedliche Spezifit\u00e4t nah verwandter Proteine auf feine Strukturunterschiede zur\u00fcck.
\nDas Geheimnis blieb 50 Jahre unentdeckt: Zus\u00e4tzlich zu der schon seit langem bekannten Funktion bei der Hormonproduktion erf\u00fcllt „Ferredoxin 1“ (FDX1) weitere, bislang unbekannte Aufgaben, die der Energieumwandlung in den Mitochondrien dienen. Das hat eine l\u00e4nder\u00fcbergreifende Forschungskooperation unter Marburger Federf\u00fchrung herausgefunden, indem sie FDX1 mit modernsten molekularen Werkzeugen untersuchte.
\nDabei stellte sich auch heraus, dass ein potenzielles Krebsmedikament anders wirkt als bisher gedacht. Das Team berichtet im Fachblatt „Nature Chemical“ Biology“ \u00fcber seine Ergebnisse.
\nFerredoxin-Proteine \u00fcbernehmen den Elektronentransport bei Energieumwandlungen, etwa bei der Zellatmung und bei der Photosynthese. „Die Bedeutung der Ferredoxine beim Menschen zeigt sich in schweren genetischen Erkrankungen wie mitochondrialer Myopathie und sensorischen Neuropathien“, erl\u00e4uterte der Marburger Zellforscher Prof. Dr. Roland Lill, der die Forschungsarbeiten leitete.
\nDie beiden Ferredoxine des Menschen – „FDX1“ und „FDX2“ – beschr\u00e4nken sich strikt auf je eigene, unterschiedliche Substrate, mit denen sie arbeiten. W\u00e4hrend die Aufgabe von FDX1 bei der Erzeugung von Steroidhormonen schon seit 1967 bekannt ist, studierte Lill mit seiner Arbeitsgruppe seit Jahren die Struktur und Funktion des verwandten FDX2. Nach und nach zeigte das Team, dass FDX2 an zwei Schritten der Herstellung von Eisen-Schwefel-Clustern beteiligt ist, ohne die zahlreiche lebenswichtige Enzyme nicht funktionieren.
\nNunmehr nahm sich die Gruppe um Lill das andere Ferredoxinprotein FDX1 vor, um zu \u00fcberpr\u00fcfen, ob es ebenfalls etwas mit der Bildung von Eisen-Schwefel-Clustern zu tun hat. Das Team nutzte die zielgenaue Ver\u00e4nderung der DNA mittels CRISPR-Cas9, um das FDX1-Gen auszuschalten.
\n„\u00dcberraschenderweise wiesen die betroffenen Zellen einen starken Wachstumsdefekt auf“, berichtete Lill. „Zwar erwies sich die Eisen-Schwefel-Proteinbiogenese dieser Zellen ohne FDX1 als absolut normal“, erg\u00e4nzte Mitverfasser Dr. Oliver Stehling aus Lills Labor. „Aber wir fanden heraus, dass die Zellen nicht in der Lage sind, Lipons\u00e4ure herzustellen, einen wichtigen Faktor, der f\u00fcr etliche Aufgaben der Mitochondrien gebraucht wird, zum Beispiel f\u00fcr den Zitronens\u00e4urezyklus.“
\nAufgrund der fehlenden Lipons\u00e4ure funktioniert die Zellatmung nicht mehr, was die Wachstumsst\u00f6rungen erkl\u00e4rt. Weitere Untersuchungen galten dem verhei\u00dfungsvollen Krebshemmer „Elesclomol“. „Wir fanden heraus, dass der Wirkstoff sich nicht – wie behauptet – gegen FDX1 richtet, sondern stattdessen die Lipons\u00e4uresynthase beeinflusst“, sagte Lills Mitarbeiter Dr. Vinzent Schulz als Erstautor der Studie.
\nWorauf beruhen nun die auff\u00e4lligen Vorlieben der beiden Ferredoxine f\u00fcr ihr jeweiliges Ziel-Substrat? Wie die Gruppe feststellte, geht die Substratspezifit\u00e4t auf kurze unterschiedliche Abschnitte der Aminos\u00e4ure-Sequenz der beiden Proteine zur\u00fcck.
\n„Diese feinen strukturellen Details liefern den Grund daf\u00fcr, dass sich FDX1 und FDX2 trotz ihrer – gro\u00dfen \u00c4hnlichkeit – so deutlich hinsichtlich ihrer Reaktivit\u00e4t unterscheiden“, f\u00fchrte Lill aus. „Wir konnten sogar die Spezifit\u00e4t der beiden Proteine umdrehen, indem wir diese kleinen St\u00fccke zwischen den beiden Ferredoxinen austauschten.“
\nLill leitet das Institut f\u00fcr Zytobiologie und Zytopathologie der Philipps-Universit\u00e4t und geh\u00f6rt dem Marburger „LOEWE-Zentrum f\u00fcr Synthetische Mikrobiologie“ an. Zudem amtiert er als Vizepr\u00e4sident der Von-Behring-R\u00f6ntgen-Stiftung.
\nDer Biochemiker ist Tr\u00e4ger des Leibnizpreises. Das ist der am h\u00f6chsten dotierte deutsche Wissenschaftspreis.
\nDie Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) f\u00f6rdert Lills Arbeit derzeit durch das „Reinhard-Koselleck-Programm“, das besonders wagnisreiche Forschungsprojekte unterst\u00fctzt. An der Publikation beteiligten sich neben Lills Arbeitsgruppe und dem Chemiker Prof. Dr. Lars-Oliver Essen von der Philipps-Universit\u00e4t auch Wissenschaftler der Universit\u00e4ten in Grenoble sowie Pennsylvania in den Vereinigten Staaten von Amerika (USA). Die DFG, das europ\u00e4ische COST-Programm und weitere F\u00f6rdereinrichtungen unterst\u00fctzten die Forschungsarbeit finanziell.<\/p>\n
* pm: Philipps-Universit\u00e4t Marburg<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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